Zdj. Clément Morin/ Kasetka na Medal Noblowski
Bez prac tegorocznych noblistów z medycyny i fizjologii: Katalin Karikó i Drew Weissmana raczej nie byłoby szczepionek mRNA przeciwko COVID-19, ale też naukowcy na całym świecie nie prowadziliby teraz intensywnych prac nad innymi szczepionkami i lekami opartymi o technologię, którą stworzyli. Bo niewykluczone, że już wkrótce dzięki niej będziemy mieć leki na przykład na raka.
Faktem jest ponadto, że ich praca umożliwiła po raz pierwszy masowe zastosowanie tej technologii – podczas pandemii w szczepionkach mRNA. Nie było to jednak pierwsze skorzystanie z niej. Mówił o tym Serwisowi Zdrowia podczas pandemii prof. Jacek Jemielity, chemik z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego, który wraz z zespołem od prawie 20 lat prowadzi badania nad terapeutycznym wykorzystaniem mRNA.
Obecnie na świecie prowadzonych jest kilkadziesiąt badań klinicznych nad wykorzystaniem technologii mRNA w szczepionkach. Profesor Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu dr hab. Piotr Rzymski wymienia: przeciwko chorobom wywoływanym przez wirusy: HIV, cytomegalii, Epsteina-Barra (EBV), Zika, RSV, przeciwko grypie pandemicznej, Nipah.
Ale też prowadzi się badania przeciwnowotworowych preparatów mRNA. Tu lista jest także imponująca: czerniak, rak jajnika, piersi, prostaty, jelita grubego, płuc, glejak mózgu, nowotwory głowy i szyi.
„Jest szansa, że pierwsze tego typu preparaty mogłyby wejść do zastosowania jeszcze w tej dekadzie” – mówi prof. Rzymski.
Miałyby one niezwykłe zalety. Obecnie stosowane leki zazwyczaj nie rozróżniają pomiędzy zdrowymi i chorymi komórkami – tu można ukierunkować atak układu odpornościowego na wyłącznie nieprawidłowe nowotworowe komórki i dopasować terapię do konkretnego pacjenta.
„Pobiera się biopsyjnie materiał i dokonuje się analizy mutacji, by mRNA dopasować do profilu konkretnej mutacji” – dodaje.
Profesor mówi, że wykorzystanie tej technologii w chorobach uwarunkowanych genetycznie, w których na przykład organizm nie wytwarza jakiejś substancji nastręcza jednak sporo trudności i leki w tym obszarze są poszukiwane raczej w obrębie inżynierii komórkowej. W technologii mRNA – jak wyjaśnia – białka są stosowane tylko w krótkim okresie czasu do działania przeciwko konkretnemu elementowi – wirusowi czy zmienionej nowotworowo komórce.
Co to jest mRNA?
Trzeba jednak wyjaśnić, co kryje się pod tym dziwnie pisanym skrótowcem. Mała litera „m” pochodzi od angielskiego słowa „messenger” oznaczającego „kurier”, „posłaniec”, „RNA” to kwas rybonukleinowy. Pod tym drugim skrótowcem ukrywa się tak naprawdę cała grupa kwasów, bez których nie jest możliwe powielanie informacji genetycznej.
Jak wiadomo, w tym procesie główna rola przypada DNA – kwasowi deoksyrybonukleinowemu, który zawiera całą informację genetyczną zakodowaną w podwójnej helisie czterech zasad. Ale by doszło do jej replikacji, potrzebne są różne rodzaje RNA, w tym to „informacyjne” – mRNA.
Jak to ujęła Margrit Kossobudzka w jednym z tekstów, DNA zachowuje się jak „capo di tutti capi”. Nie opuszcza swojej „siedziby” w jądrze komórkowym, wydaje jedynie polecenia. Jego „zleceniodawcą” jest m.in. mRNA, które skopiowany materiał DNA przenosi z jądra komórkowego do cytoplazmy – miejsca, w której na podstawie przekazanej informacji (niejako przepisu) dochodzi do powstania odpowiedniego białka. Białko takie następnie uruchamia odpowiednie procesy – na przykład pobudza układ odpornościowy do działania.
„W praktyce mRNA jest uniwersalnym przepisem na białko, który ulega ekspresji w cytoplazmie. Dlatego za jego pomocą możemy dostarczyć do komórki jakiś terapeutyk w postaci zbliżonej do naszego naturalnego mRNA” – wyjaśniał prof. Jemielity.
Za jego pomocą możemy zatem wymusić określone działanie fizjologiczne. Dość szybko naukowcy zorientowali się więc, że mRNA ma potencjał, jeśli chodzi o wynalezienie rozmaitych leków. Jeśli udałoby się w jakiś sposób zmodyfikować część informacji przenoszonej do cytoplazmy, można byłoby na przykład naprawić błędy w produkcji nieprawidłowych białek, u podłoża której leżą przyczyny całego szeregu chorób. W szczepionkach takie zmodyfikowane białko przekazywałoby komórkom informację o intruzach, a komórki same z siebie przygotowywałyby system obrony przed inwazją.
Problem polegał na tym, że mRNA jest niezwykle nietrwałe i zanim cokolwiek się dało zrobić, ulegało rozpadowi. Przełom dokonał się, gdy jako nośnik dla mRNA zaczęto wykorzystywać otoczki nanolipidowe – to zapobiegało rozpadowi mRNA.
Ale podanie zmodyfikowanego w produkcji in vitro mRNA powodowało stany zapalne, zatem zamiast pomagać, przysparzało dodatkowych kłopotów. Prace nad tymi zagadnieniami rozpoczęły się już w latach 70. ubiegłego wieku i były kontynuowane dekadę później. Jak czytamy w notce prasowej Komitetu Noblowskiego, w obliczu nietrwałości mRNA i problemów z wywoływaniem stanów zapalnych początkowy entuzjazm naukowców opadł. Na szczęście niewielka grupa wciąż prowadziła badania – wśród nich byli właśnie tegoroczni nobliści w dziedzinie medycyny i fizjologii, a także polski naukowiec – prof. Jacek Jemielity.
Prace noblistów 2023
Przedmiotem zainteresowania Karikó i Weismanna były komórki dendrytyczne, które odgrywają dużą rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego. To na interakcji różnych typów RNA z układem odpornościowym skupili swoją uwagę naukowcy.
Odkryli, dlaczego zastosowanie wytworzonego in vitro mRNA powoduje stan zapalny – jak się okazało, komórki dendrytyczne rozpoznają mRNA transkrybowany in vitro jako obcą substancję, co prowadzi do ich aktywacji i uwolnienia cząsteczek sygnalizacyjnych stanu zapalnego. Ale „naturalne” mRNA pochodzące z komórek ssaków nie dawało takiej reakcji. Wyglądało na to, że różne typy mRNA znacząco różnią się jakimiś właściwościami.
Karikó i Weisman odkryli, że to obecność jednego z budulców mRNA – urydyny – jest odpowiedzialna za reakcję zapalną. Zastąpiono ją więc bardzo podobną cząsteczką 1-metylo-pseudourydyny, która również występuje naturalnie w komórkach.
„Nie wpływa to na instrukcje, które niesie taki mRNA, a pozwala mu dotrzeć do naszych komórek i spełnić swoją funkcję” – wyjaśnia Serwisowi Zdrowie dr hab. Piotr Rzymski.
Na tym właśnie polegała modyfikacja nukleotydów (to ogólna nazwa białek, które tworzą RNA i DNA), którą wykorzystano m.in. w szczepionkach przeciwko SARS-CoV-2.
Karikó i Weissman opublikowali swoje odkrycie wiedzieli w czasopiśmie Immunity w w 2005 roku.
„To był przełom. Pewnie jednak nie przypuszczali, że ich odkrycie będzie miało takie znaczenie” – mówi prof. Rzymski.
Na tamtym etapie środowisko naukowe raczej nie uznawało przełomowości tego odkrycia.
„Karikó, jak chciała się zajmować mRNA, to spotkała się oporem. Jej koleżeństwo akademickie uznawało, że to pomysły, które nie mają sensu” – opowiada prof. Rzymski.
Wiele zastosowań już teraz
Pierwsze wykorzystanie RNA do celów terapeutycznych, gdzie podano go pacjentowi, miało miejsce już w 2001 roku. Prof. Jacek Jemielity mówił, że zostało to wtedy zrobione w ten sposób, że najpierw pobrano komórki z pacjenta, później do tych komórek poza jego ciałem (ex vivo) wprowadzono RNA, a następnie z powrotem wprowadzono te komórki do organizmu pacjenta. Natomiast w 2009 r. po raz pierwszy wprowadzono RNA bezpośrednio do organizmu pacjenta, a konkretnie do jego węzłów chłonnych.
„Wykorzystuje się już mRNA do aktywacji układu immunologicznego np. w szczepionkach przeciwnowotworowych. Są to szczepionki leczące, podawane osobom, które już są chore na nowotwór. Chcemy w ten sposób zmusić ich układ immunologiczny by rozpoznawał komórki nowotworowe i je niszczył. Drugi przykład to szczepionki profilaktyczne, przeciwwirusowe, z jakimi właśnie mamy do walki z pandemią COVID-19. Te właśnie szczepionki jako pierwsze terapeutyki mRNA zostały dopuszczone do masowego użycia” – mówił prof. Jacek Jemielity.
W przypadku szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 wykorzystuje się ten mechanizm, aby wprowadzić do naszych komórek mięśniowych „przepis” na produkcję tzw. białka „S”, które jest charakterystyczne dla nowego koronawirusa SARS-CoV-2. Dzięki wytworzeniu tego białka w naszych komórkach układ immunologiczny jest stymulowany do produkcji odpowiednich przeciwciał. W ten sposób bez zachorowania nabywamy odporność na COVID-19.
Prof. Katarzyna Tońska z Instytutu Genetyki i Biotechnologii na wydziale Biologii UW mówiła w dniu ogłoszenia nazwisk tegorocznych noblistów, że dzięki technologii ustabilizowania i zabezpieczenia mRNA można ją wykorzystywać w walce z wirusami, ale być może – już niedługo – także z bakteriami. Inne zastosowanie to leczenie niektórych nowotworów, o czym była mowa wyżej.
„Można tę cząsteczkę (zmodyfikowane mRNA) bezpiecznie wszczepić do krwioobiegu pacjenta i ona dotrwa do momentu, kiedy dostanie się do komórki. Z kolei komórka dzięki temu wytwarza odpowiednie białko. Czy będzie ono odpowiadało na zakażenie, czy też będzie białkiem potrzebnym w procesie leczenia jakiejś choroby, to już są niezależne implikacje tego samego pomysłu – mówi Serwisowi Zdrowie prof. Paweł Włodarski, lekarz, histolog, endodonta, kierujący Zakładem Metodologii Badań Naukowych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. – Technologia daje dużą nadzieję na skuteczne leki. Wyobraźmy sobie sytuację, gdy chora komórka produkuje białko niewłaściwe, zmutowane bądź po prostu go nie produkuje wskutek aberracji homogenetycznych. Wówczas podanie mRNA, które wnika do komórki i z niego powstaje białko, pozwoli zastąpić brakujący komórce element, wypełni lukę powstałą na skutek braku endogennego białka” – tłumaczy ekspert.
A prof. Anna Ciemerych- Litwinienko, kierująca Zakładem Cytologii oraz Instytutem Biologii i Nauk Biomedycznych Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego przypomniała o jeszcze innych zaletach: technologia ta jest relatywnie prosta, szybka do przygotowania, relatywnie tania i elastyczna.
„Możemy zmieniać jakiś moduł, dostawiać. I jest to bezpieczniejsze, bo nie mamy adenowirusów czy innych cząsteczek, które mogą wywołać uczulenie czy niepożądaną reakcję immunologiczną” – mówiła odnosząc się do stosowanych w wielu typach szczepionek wektorów lub substancji.
Z kolei Prof. Rafał Płoski, genetyk, kierownik Zakładu Genetyki Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego podkreśla, że technologia mRNA daje możliwość przesyłanie sekwencji dosłownie mejlem, gdy na bieżąco śledzi się zagrożenia. W ciągu kilku dni mogą być gotowe preparaty dla wszystkich potrzebujących.
Źródło informacji: Serwis Zdrowie
Marek Łukaszewicz
